Le Sergent Nathan Hale est recruté par le SRPA, dirigé par le major Blake, pour faire partie des Sentinelles, un groupe de black-ops américain (voir fin de Resistance: Fall of Man) du fait de sa résistance au virus chimérien. Ils l'emmènent sur une base en Islande (SRPA Igloo), mais celle-ci est déjà sous le feu des Chimères. L'histoire reprend en 1953, dans une base du SRPA de San Francisco. Hale a été nommé lieutenant et est le dernier espoir de l'humanité. Il est le leader de l'unité Echo qui participe activement à l'histoire (l'unité comprend le sergent Warner, le caporal Capelli et le soldat Waothorne). À cause de son infection par le virus chimérien, Hale doit prendre un traitement d'inhibition, administré par le Dr. Malikov. Après SRPA III à San Francisco, Hale part dans la forêt d'Orik pour atteindre un vaisseau de la flotte chimérienne, touché quelques heures plus tôt. Après avoir infiltré le vaisseau ennemi, Hale et ses alliés le détruisent de l'intérieur. Cependant un grave problème s'impose : la flotte chimérienne commandée par Daedalus (le commandant en chef des Chimères) s'approche dangereusement de la brèche du périmètre de défense à Twin Falls, Idhao. Notre héros doit se rendre sur place pour activer les tourelles défensives. Nathan se dirige ensuite vers la station SRPA Génésis de Bryce Canyon pour sauver Malikov. L'unité Echo bouge ensuite à Chicago pour désactiver une tour chimérienne. Retour à la SRPA Igloo en Islande pour désactiver une autre tour, opération qui se termine par la défaite américaine (Warner et Waothorne sont tués par Daedalus et ce dernier s'échappe). Hale apprend par la suite qu'il ne lui reste plus que trois heures à vivre (il repoussait toujours son traitement pour la fin de chacune de ses missions, bien qu'il ne le prenne pas).Il décide tout de même de continuer avec son collègue Capelli et l'équipe du major Blake. Après avoir battu les Chimères en Louisiane, cette équipe se rend au cratère de Chicxulub, au Mexique. Après avoir placé une bombe à fission sur le vaisseau-mère et tué Dedalus, Hale et Capelli, seuls survivants de l'équipe, s'écrasent au sol avec une navette volée. Quand Capelli voit Hale parler de la même façon que Dedalus au début du jeu, il comprend qu'il est complètement infecté. À la fin du jeu Hale se fait tuer par Capelli d'une balle dans la tête.